或联合反式或顺式表达一组罕见突变。他们发现，在顺式基因中表达复杂突变的NIH-3T3细胞比在反式基因中表达单一突变或复杂突变的NIH-3T3细胞形成更多的病灶。结合ddPCR数据，这一发现表明，复杂突变的转化潜力比罕见的EGFR突变单独突变的转化潜力更高。用高通量筛查评估单个和复杂的EGFR突变对吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼和奥西替尼的反应。在高通量筛查中，表达不同突变的Ba/F3细胞被唯一的条形码编码并汇集在一起，条形码的检测使用深度测序来估计相对细胞数量。对于吉非替尼、厄洛替尼和奥西替尼治疗，每个复合EGFR突变的IC50值介于每个相应的单个EGFR突变之间。例如，吉非替尼单独处理L858R的IC50值(4.4nM)低于L858R+E709A的IC50值(259nM)，但复合突变比单一的E709A罕见突变(785.8nM)对药物治疗更敏感。有趣的是，在不可逆的第二代EGFRiafatinib中没有观察到这些差异，这种药物在所有测试的单个和复杂的EGFR突变中，在类似水平上有效地抑制了细胞活性。
【临床数据】
EGFR复合体突变包括广泛的不同突变组合，因此，预计会有广泛的患者对EGFRi的反应。然而，除了已知的耐药突变，如T790M，复杂的EGFR突变与单一的罕见突变相比，对EGFRi的反应产生了更有利的患者结果。特别是，罕见的EGFR突变与经典的L858R或Ex19Del突变共存可能是EGFRi敏感性的强烈指标。Baek等人报道称，EGFRi治疗后，复杂的经典和罕见突变组合的中位PFS为7.4个月，复杂的罕见和罕见突变组合的中位PFS为5.1个月。在这两个病例中，与单个罕见外显子18点突变或外显子20插入的患者组相比，中位PFS明显延长(分别为1.3个月和2.6个月)。这支持临床前数据，表明复杂的突变比单一的罕见突变对EGFRi更
敏感。
在罕见和罕见的复杂EGFR突变组合中，对EGFRi的敏感性可能受到特定的共生伙伴突变的影响。例如，Chiu等人观察到G719X+L861Q与G719X+S768I的RR(88.9%)和G719X+S768I(50%)之间的差异。在EGFRi治疗后，L858R+Ex19Del复合突变获得了中位9.5个月的PFS，这与L858R或Ex19Del单一突变患者的中位PFS相似，表
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