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研究背景
尽管在手术、放疗和分子靶向治疗方面取得了进展，非小细胞肺癌的死亡率仍然很高。针对程序性细胞死亡蛋白配体1(PD-L1)程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)轴的ICIs通过激活细胞毒性T细胞活性来促进肿瘤细胞的杀伤。虽然这些抑制剂已经被批准用于晚期NSCLC的治疗，但由于肿瘤微环境(TME)中存在多种免疫抑制屏障，大多数患者几乎没有临床获益。因此，迫切需要努力寻找能够克服这些屏障，提高ICIs疗效的免疫调节剂。RT具有潜在的免疫调节特性，因为它可以触发免疫原性细胞死亡和激活抗原提呈细胞，使肿瘤特异性T细胞交叉激活，不仅可以限制原发肿瘤的生长，还可以产生针对远处(非内窥镜)转移灶的全身性效应。不幸的是，最佳的RT剂量和潜在的分子机制取决于癌症的类型，对于非小细胞肺癌，包括诱导最佳免疫调节的测序和剂量/分割方案，目前还知之甚少。新出现的证据支持ICIs和RT联合治疗包括NSCLC在内的各种肿瘤类型的可能性。一项I期试验显示，以前接受过放射治疗的NSCLC患者在接受ICIs治疗的情况下比没有接受过RT治疗的患者有更长的无进展生存期。然而，由于之前的试验缺乏确定的分子机制，目前的临床试验测试这种组合是由经验选择指导的，而这些选择可能并不是最优的。在这里，我们提供了机械性的见解，可能会加速非小细胞肺癌RT和ICIs联合治疗的发展。
?技术路线?
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?研究结果?
特定剂量的RT可增强PD-1阻滞剂的疗效
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在正在进行的人类和鼠肿瘤的研究中，已经报道了不同剂量的低分割RT，并提出了剂量和分割的关键重要性。因此，我们首先优化了微计算机断层扫描(μCT)引导下的HKP1荷瘤肺RT方案，该方案可以提高PD-1抑制的治疗效果。我们测试了一种先前报道在乳腺癌模型中具有免疫调节活性的RT方案：8Gy连续3天(8Gy×3)，以及两种较低剂量的方案，4Gy×3和0.5Gy×3(图1a)。值得注意的是，4Gy×3(4Gy-RT)联合PD-1抗体可显著控制肿瘤(图1b，c)并提高存活率(图1d)。此外，40%的小鼠无瘤存活，而仅接受PD-1抗体治疗的队列小鼠的无瘤存活率为10%。与单独抑制PD-1相比，
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