芽的程度显着高于CAFs（图I-K）。因此，MAF 支持伴随局部 ECM 重塑的细胞因子产生血管生成。
4、肾素-血管紧张素系统抑制目标成纤维细胞
?对新鲜分离的 MAF 与肝源性成纤维细胞的 qPCR 分析显示 RAS 系统的所有关键成分（血管紧张素原[AGT]、肾素[REN]、血管紧张素转化酶[ACE]和AT-1[AGTR1]的表达显着增加）。此外，MAFs 表达的 AGT 和 AGTR1 水平显着高于CAFs（图L-O）。为了表征 RAS 靶向对 MAF 功能的影响，我们在用氯沙坦（一种AT-1阻滞剂）或卡托普利（一种ACE抑制剂）治疗后进行了凝胶收缩试验。在低浓度（氯沙坦为1mM，卡托普利为5mM）和高浓度（氯沙坦为10mM，卡托普利为 50mM）时，两者都显着降低了 MAF 凝胶收缩（图P-R）。
5、RAS 抑制降低转移基质硬度并重塑微环境
?与无高血压组和非 RAS 治疗组2相比，接受抗 RAS 药物治疗的患者组织硬度显着降低（图A-B）。进一步评估（通过对同一患者组中的COL-1、aSMA 和 pMLC2 染色）是否可以通过 MAF 激活的下调来解释转移刚度的差异。虽然高血压与 pMLC2 染色的增加相关，但我们没有观察到对aSMA 和 COL-I 的影响（图C-H）。在所有组中，抗 RAS 治疗显示 MAF 激活和 ECM 沉积显着减少（图C-H）。抗RAS药物的作用独立于特定的 RAS 抑制治疗。观察到转移僵硬（不同条件±高血压±抗RAS药物）与COL-I、aSMA和p-MLC2表达之间呈正相关（图I-K），表明MAF激活水平有助于组织僵硬在LM。总之，接受抗 RAS 治疗的患者显示出低肌成纤维细胞/ECM 特征，这解释了转移硬化的减少。
6、AT1R 信号转导通过 RhoA 介导 MAF 激活
?接下来，作者想确定 RAS 抑制如何导致 MAF 激活减少。体外用氯沙坦或卡托普利处理 MAF 表明 LOX 和 COL1A1 mRNA 表达降低（图A-B）。p-MLC2 在 RAS 抑制后也显着减少（图C-D）。氯沙坦和卡托普利治疗显着降低了 ARHGEF1 的酪氨酸磷酸化，并导致活性 RhoA 减少（图E-H）。类似地，ARHGEF1 的敲低导致 p-MLC2 减
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